治疗重症肝炎拉米夫定和恩替卡韦谁更好?

2019-02-02 22:49

治疗重症肝炎拉米夫定和恩替卡韦谁更好?



  中国是一个慢性乙肝大国,当前仍有七千余万慢性乙肝感染者,其中慢性乙肝患者约两千万人,这部分患者后期都有进展为肝硬化、肝细胞癌的风险。重症肝炎已成为乙肝患者的最大隐患。抗病毒治疗可以降低不良后果发生的概率,这让大量的乙肝患者受益,也是医学界公认的治疗成果。

  拉米夫定作为一个核苷类似物,是用于治疗乙肝的第一个抗病毒药物,也是里程碑式的药物,它拯救了千万乙肝人,但由于它的高耐药率,已经被恩替卡韦、替诺福韦等一线抗病毒药物所替代,各大临床指南也均不再建议使用拉米夫定用于乙肝的抗病毒治疗。

  但对于重症乙肝肝炎的抗病毒治疗用药,却广泛被争议,甚至专科医生分裂成了拉米夫定派和恩替卡韦派。近期读到一篇文章:拉米夫定和恩替卡韦治疗慢性加急性肝衰竭的完全性及有效性:系统回顾及meta分析(J Clin Gastroenterol. 2017 Jul;51(6):539-547),或许可以解答这个困扰广大医生的疑问,让更多患者获益。

  文献纳入标准:(1)随机对照研究。(2)比较拉米夫定和恩替卡韦的头对头研究。

  文献排除标准:(1)单臂研究,不含拉米夫定或者恩替卡韦。(2)数据不全面。

  主要观察指标是短期和长期死亡率(短期死亡率定义为4个月内因任何原因死亡,而长期死亡率为定义为超过4个月的死亡),次要观察指标包括病毒学指标和生物化学反应。

  从589个相关的研究中,筛选出11个符合要求的研究,3个前瞻性研究,8个回顾性研究。共有1491名患者入选。详见图1。

治疗重症肝炎拉米夫定和恩替卡韦谁更好?

  使用拉米夫定和恩替卡韦治疗的患者短期死亡率是相似的,相对危险度是0.99(95%的可信区间0.78-1.27);但在长期生存方面恩替卡韦组是高于拉米夫定组的,相对危险度是0.60(95%的可信区间0.45-0.80)。此外,恩替卡韦抑制病毒HBVDNA的不可测率要高于拉米夫定,相对危险度是1.34(95%的可信区间1.09-1.63),ALT的复常率也是恩替卡韦更好,相对危险度是1.13(95%的可信区间1.05-1.21))。

  安全性问题:有三个研究提到了这两个药物的安全性问题,其中最关注的是乳酸中毒,在这三个研究中均未发现乳酸中毒的病例,其他研究信息未提及。

  乙肝复发的问题:有两个研究提到了乙肝复发的问题,其中一个研究未发现复发,另一个研究,在拉米夫定组发现两例乙肝病毒复发,终止治疗换用其他抗病毒药物。

  乙肝肝衰竭是危及患者的急重症,当前除了肝移植,尚缺乏高效的治疗方式,而抗病毒药物治疗可以降低肝衰竭的死亡率。

  至今为止,上述系统分析被纳入文献参考频率最高,就拉米夫定和恩替卡韦这两个药物的临床比较,很具有说服力。从短期死亡率来看,这两个药物并没有明显差异性。长期生存率上,恩替卡韦高于拉米夫定组。病毒学指标和生化学指标,恩替卡韦优于拉米夫定。此外,对比研究案例中还出现了拉米夫定治疗乙肝复发的问题,而支持肝衰竭使用拉米夫定的医者所担心的问题在于:药物导致的乳酸中毒,在恩替卡韦的临床使用研究中并未出现。

  我国肝衰竭指南对乙肝肝衰竭抗病毒治疗给出了推荐意见:对HBV DNA 阳性的肝衰竭患者,不论其检测出的HBV DNA 载量高低,建议立即使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗。在肝衰竭前、早、中期开始抗病毒治疗,疗效相对较好。对慢加急性肝衰竭的有关研究指出:早期快速降低HBV DNA 载量是治疗的关键,若HBV DNA 载量在2周内能下降二次方,患者存活率可提高。抗病毒药物应选择快速强效的核苷(酸)类药物。建议优先使用核苷类似物,如恩替卡韦、替诺福韦。

  [2]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组肝衰竭诊治指南(2018 年版).