恩替卡韦哪个牌子好JCO:恩替卡韦可阻止淋巴瘤患者HBV再激活

2019-01-16 10:27

恩替卡韦哪个牌子好JCO:恩替卡韦可阻止淋巴瘤患者HBV再激活



  一项随机对照试验表明,恩替卡韦抗病毒预防可能有助于防止乙肝病情得到控制的淋巴瘤患者利妥昔单抗所致的乙型肝炎病毒(HBV)再激活。

  台湾台北荣民总医院的Yi-Hsiang Huang博士和同事调查了抗病毒药物预防对于防止HBV再激活的影响。结果在线日的《临床肿瘤学杂志》(JCO.Journal of Clinical Oncology)上。

  多伦多西部医院肝病中心和多伦多大学医学副教授Jordan J Feld对此进行评论,他说,“随着免疫抑制剂的使用日益广泛,HBV再激活正成为人们越来越关注的问题。”

  Fled博士说,再激活的发生是由于病毒复制失去了免疫控制,这可能会导致不同的临床后果,包括无症状的HBV DNA水平上升到严重危及生命,甚至是致命的暴发性肝炎。“HBV再激活的大部分文献评估的是基线时乙肝表面抗原(HBsAg)阳性的患者,这些患者接受标准淋巴瘤化疗方案的HBV再激活风险可能会超过50%。”

  这项研究纳入80例拟接受利妥昔单抗加化疗治疗的乙肝病情得到控制的淋巴瘤患者。随机预防性使用恩替卡韦或在HBV再激活时使用恩替卡韦(对照组)。预防组在化疗开始前直至化疗结束后的3个月给予恩替卡韦;对照组在HBV再激活和HBsAg反向血清转换时开始使用恩替卡韦。

  58例(72.5%)存在乙肝表面抗体,50例(62.5%)检测不到HBV DNA。随访期间(平均持续18个月),与对照组相比,预防组HBV再激活率较低(2.4% vs 17.9%,P = .027)。

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  对照组有4例(50%)在HBV再激活后发生HBsAg反向血清转换,6个月的累计HBsAg反向血清转换率为0%,12个月时为6.4%,18个月时为16.3%。反向血清转换率均显著高于预防组(P = .032)。患者可能在病毒载量可检测或者不能检测到的情况下发生HBV再激活和反向HBsAg血清学转换。

  Feld博士谈到,“如前所述,再激活的风险不仅仅限于化疗期间。虽然对照组有更多患者HBV再激活,仅1例有显著相关性肝炎,峰值谷丙转氨酶117 U/L,但没有肝功能失代偿的证据。 “其他病人在使用恩替卡韦后HBV DNA迅速被抑制,无临床后遗症。”

  Feld博士进一步谈到,“这项研究明确表明,抗病毒药物预防可以降低抗-HBs阳性、接受利妥昔单抗为基础的化疗患者HBV再激活的风险,值得一提的是,虽然基线存在HBV核心蛋白抗体(抗-HBc阳性)的患者反向血清转换风险较低,但HBV-DNA并不能预测再激活或反向血清转换”。

  Umass Memorial癌症中心临床和转化研究副主任、马萨诸塞大学医学院淋巴瘤项目主任Andrew M. Evens, DO副教授指出,这项研究的局限性在于样本量小,缺乏阳性预防药物进行对照。

  Evens博士还提及,这项研究的优势在于它是为数不多的前瞻性临床研究,研究了利妥昔单抗后时代淋巴瘤患者的HBV再激活问题。另一个优势是恩替卡韦是一种比老药例如拉米法定更有效的抗HBV药物。

  不过,Feld博士想知道,更便宜的药物如拉米夫定是否就足以预防基线HBV DNA水平低或检测不到患者的HBV再激活。

  Evens博士指出HBV感染“得到控制”的定义是HBsAg阴性、HBV核心抗体(HBcAb)阳性,根据病史标准细胞毒性和化疗时HBV再激活、HBsAg反向血清学转换以及其他肝脏相关发病率和死亡率非常低(1%至2%)。

  Feld博士指出,“乙肝得到控制有点用词不当,因为这些患者的肝细胞中仍存在具有复制能力的HBV DNA,HBsAg消失表明得到有效的免疫控制,但并不意味着感染的真正消退。因此,一旦发生严重免疫抑制,HBV仍可再激活。”

  治疗病情得到控制的乙肝患者(抗-HBc阳性)的治疗是一个重要问题,因为全球有2亿这样的患者。

  最近的几个病例系列、荟萃分析(Ann Oncol. 2011;22:1170-1180)、前瞻性临床试验(J ClinOncol 2009,27:605-611)表明,利妥昔单抗会增加淋巴瘤患者HBV再激活的风险。Feld博士指出,利妥昔单抗产生的不利影响是由于其强大的导致B细胞长期耗竭的效应所致。

  “已有文献报道单用利妥昔单抗导致HBV再激活和其他严重肝毒性,包括肝功能衰竭和死亡,”Evens博士指出。 “此外,利妥昔单抗/ CHOP治疗的淋巴瘤患者HBV再激活的风险约20%至25%,单用CHOP治疗的患者则为0%。目前尚不清楚防止这类患者人群HBV再激活的最佳策略”。

  Evens博士建议进行成本效益分析,对活动期或HBV感染史的患者进行研究。在过去的十年里,这些领域都被排除在大多数抗体或相关新型靶向治疗药物的临床研究之外。

  “还不清楚,本研究中所采用的直接抗病毒预防(预处理),与HBV DNA滴度升高时启动抗病毒治疗的延迟抢先策略,哪一个是最好的办法,”Evens博士说。此外,就延迟抢先治疗而言,开始抗病毒治疗的最适宜HBV DNA水平还有待进一步研究。

  Evens和Feld博士指出其他未回答的问题,包括利妥昔单抗治疗完成后抗HBV治疗理想的持续时间。有文献报道,利妥昔单抗为基础的治疗后9至12个月后,仍有“延迟”性HBV再激活的风险,这大概与这种抗体的半衰期相对较长有关。

  “尽管对照组患者在再激活之后接受恩替卡韦,但并没有明显的临床后果,”Feld博士报告。 “因此,人们可以争辩说,密切监测与干预HBV再激活或反向血清转换将是一个有效的办法。然而,连续HBV-DNA检测是昂贵的,真实世界的依从性可能不够,所以了解连续HBsAg检测是否足够将是有用的。”

  “抗-HBc阳性、接受利妥昔单抗为基础化疗患者的HBV再激活发生率高,抗病毒预防和密切监测出现再活化时进行治疗似乎都是安全有效的,”Feld博士得出结论。“如果HBsAg监测充分,这可能是一个最好的、可能更具成本效益的方法。如果考虑随访和监测的依从性,则这项研究明确表明,抗病毒药物预防是一种安全有效的方法。”

  国家科学委员会与台北荣民总医院台湾联合大学系统支持了本研究。这项研究的作者、Feld博士,Evens博士宣告没有相关财务关系。