抗乙肝病毒临床使用药物与在研药物简述

2018-11-19 14:11

抗乙肝病毒临床使用药物与在研药物简述



  目前,全球约有2.4亿人感染乙肝病毒(HBV),并且我国是乙肝病毒流行大国,估计当前我国有9000万慢性乙肝患者,其中2800万人需要治疗,700万人因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗。约有15%-40%慢性乙肝患者发展成严重的肝疾病,全球每年约有75万人死于乙肝及其并发症,包括肝细胞癌、肝硬化、肝功能衰竭等。目前,肝细胞癌已成为全球第二大癌症杀手。

抗乙肝病毒临床使用药物与在研药物简述

  目前,常用的抗HBV药物为免疫调节药物与核酸类似物,免疫调节药物包括干扰素(IFN)、胸腺肽1与细胞因子,而核酸类似物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦。

  IFN是一种糖蛋白,具有抗病毒和调节免疫的作用。当病毒入侵机体时,触发IFN的产生,之后IFN 与细胞表面的特定受体结合产生抗病毒蛋白(AVP),降解病毒mRNA并抑制病毒复制。IFN同时增强巨噬细胞和T淋巴细胞的活动,增强机体的抗病毒能力,但是IFN半衰期很短,为了延长IFN半衰期,后来逐步发展出聚乙二醇干扰素。虽然IFN有较高抗病毒活性,但是该药价格高,长期使用所承担治疗费用较高,同时也会使相当一部分患者产生严重的副作用,并且不能口服给药,给患者造成不便,从而只有一小部分慢性乙肝患者才能使用。

  胸腺肽1的主要功能是促进 T细胞分化为成熟阶段并增强对抗原和其他兴奋剂的反应,有助于宿主防御慢性HBV 感染和适度的抗病毒作用。它可以与IFN结合使用治疗慢性乙型肝炎,该药副作用较小,但它也只能注射给药。

  拉米夫定是一种嘧啶核苷类药物,是第一个被用于治疗慢性乙肝的药物。它是逆转录酶抑制剂,可抑制HBV复制,通过抑制逆转录酶活性来降低病毒DNA的复制,该药可以口服给药,有较高的生物利用度。替比夫定特异地、高选择性地与HBV结合,它比拉米夫定具有更强的疗效,且孕妇也可以使用该药。

  恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类药物,是高效的HBV聚合酶抑制剂,恩替卡韦对HBV的抑制效果是其他核酸类药物的300倍。阿德福韦是一种嘌呤核苷酸前药,进入体内之后先磷酸化,二磷酸阿福德韦才是抑制病毒的活性,它与病毒复制所需的原料dATP相似,可以“伪装成”dATP,参与病毒DNA的复制,一旦二磷酸阿福德韦进入DNA链,该DNA链的合成就会停止。但大剂量服用该药会造成严重的肾毒性。替诺福韦是一种非环状腺嘌呤核苷酸类似物,也是一种逆转录酶抑制剂,与阿德福韦类似,替诺福韦也必须转化为二磷酸替诺福韦才能起效。该药具有强效抑制作用,对耐药性具有很高的抵抗力。

  作为核苷类药物,它们有一个共同的缺点,在使用一段时间后,将会出现耐药现象。目前,中国肝病学会建议将聚乙二醇干扰素、替诺福韦、恩替卡韦做为一线用药,其他药物为二线用药。上述药物可以减少肝功能衰竭与肝细胞癌的发生率,并提高生存率,但是却不能清除完全乙肝病毒。

  MCC-478是阿德福韦衍生物,目前已进入临床试验,临床前研究证明它有高效的抗HBV活性。它的作用机理与阿德福韦类似,可通过抑制病毒DNA复制发挥抗病毒作用。 MCC-478可有效对抗野生型HBV和 拉米夫定耐药突变体。

  RNAi疗法已被证明其可以直接靶向HBV信使RNA(mRNA), 具有高度特异性。使用小的非编码RNA调节DNA表达,能够有效减少HBsAg产生,恢复机体免疫力。研究表明RNAi成功抑制HBV病毒的复制,所以该技术在HBV治疗中有着诱人的前景。由于RNA极易被降解,RNAi疗法最主要的问题是如何将药物运送到体内并发挥作用。目前,已有制药公司着手解决这个问题,有公司开发了一种动态聚合物系统(Dynamic PolyConjugates / DPC),用于将siRNA靶向递送至肝细胞的细胞质,减少RNAi的降解与可能导致的潜在毒性。

  AL-3778是一种口服的一类乙肝病毒核衣壳组装调节剂,目前正在临床II期试验之中,是有希望成功上市的药物。临床研究表明,AL-3778 在慢性乙肝患者中的耐受性良好,不良事件主要为1级和2级,且为一过性,没有发生威胁生命的严重不良事件。用药后观察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈现剂量相关性降低,有效干扰HBV衣壳化组装这一过程。

  GLS-4也是乙肝病毒核衣壳组装调节剂,作用机理与AL-3778类似。研究表明,该药安全性较高,对人体肝细胞毒性较小,目前正处于临床II期研究中。在临床试验中的同类药物还有Morphothiadin(临床II期)、RO6864018(临床II期)、AIC 649(临床I期)、JNJ56136379(临床I期)、HBV CpAM(临床前)、AB-423(临床前)等。

  核酸聚合物(NAPs)具有抑制HBV病毒的活性,使硫代磷酸酯寡核苷酸(PS-ONs)抑制蛋白质相互作用,减少HBsAg的分泌。该药物目前正处于I期和II期临床试验阶段。REP2139-Ca也是HBsAg释放抑制剂,研究表明,给药20-38周,该药可以有效降低血清中的HBsAg,同时增加干扰素与胸腺肽,可以有效降低HBV的DNA含量。目前该药在正处于I期和II期临床试验阶段。

  在人体内,有七种Cyclophilin蛋白,即CYPA,CYPB,CYPC,CYPD,CYPE,CYP40。CYPs是多种病毒复制所必须的场所,包括HBV与HCV。CYPA已被证明在HBV复制和肝细胞分泌HBV包膜蛋白中起重要作用。作为CYP抑制剂,Alisporivir或NIM811可以有效阻断CYP酶活性,减少HBV的DNA复制与分泌。

  NVP018是第二代CYP抑制剂,并且口服使用,增加了患者的依从性。乙肝病毒已有体外研究该药不仅可以抑制HBV复制,也可以影响IFN调节因子,进而引起免疫调节,起到多重抗HBV作用。

  目前,抗乙肝病毒疗法层出不穷,各类新靶点也不断地被研究中,以上在研新药只是众多疗法的代表,除上述例子,仍有TLRs激动剂、反义寡核苷酸、Helioxanthin类似物、免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗等药物在研究中,相信在不久的将来,HBV病毒也将会被人类攻克。

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